Wereldwijd werken onderzoekers aan gentherapie voor retinitis pigmentosa, een erfelijke oogziekte die kan leiden tot blindheid. Amsterdam UMC speelt hierbij een voortrekkersrol. Enkele patiënten zijn hier al met deze nieuwe techniek behandeld. De resultaten zijn veelbelovend.
Tekst: John Ekkelboom • Foto: Mark Horn
n 1990 werd het eerste gen ontdekt voor retinitis pigmentosa. Inmiddels is het aantal opgespoorde genen dat betrokken kan zijn bij deze erfelijke oogaandoening ruim honderd. Arthur Bergen, hoogleraar Ophthalmogenetica en hoofd van de afdeling Humane Genetica van Amsterdam UMC, heeft deze ontwikkeling vanaf het begin op de voet gevolgd. Hij doet al die tijd al onderzoek naar erfelijke oogaandoeningen, waaronder retinitis pigmentosa. Een van de behandelmogelijkheden die hij bestudeert en ontwikkelt, is gentherapie. “Nu, ruim dertig jaar na de ontdekking van dat eerste gen, komen we eindelijk tot de eerste toepassingen in de kliniek. Oogarts Camiel Boon, met wie ik nauw samenwerk, heeft al enkele patiënten met gentherapie behandeld.”
Kokerzicht
Boon, hoogleraar Oogheelkunde in Amsterdam UMC, is zeer enthousiast. Hij spreekt van een interessante pionierstijd en een droom die werkelijkheid wordt. Hij licht toe dat het om een zeer ernstige netvliesaandoening gaat waarvoor tot voor kort geen therapie was. “Het is een verzamelbak van subsoorten. Je hebt kinderen met een vorm van retinitis pigmentosa die al bijna blind zijn bij geboorte. De meerderheid van de patiënten krijgt de ziekte voor het vijfentwintigste levensjaar. Die begint met klachten van slechter zien in het donker en sneller tegen objecten aanstoten. De staafjes in het netvlies, die belangrijk zijn voor zicht in het donker, sterven af. Patiënten krijgen kokerzicht, alsof ze door een wc-rolletje kijken. Vaak sterven daarna ook de kegeltjes af. Deze liggen in het centrum van het netvlies en zijn verantwoordelijk voor het scherp zien en kleuren zien. Dit ziekteproces kan leiden tot totale blindheid.”
Complex en duur
De oorzaak van het afsterven van staafjes en kegeltjes is een erfelijke genafwijking. Vandaar dat onderzoekers al vele jaren aan gentherapie werken om dit probleem te verhelpen. Het oog leent zich volgens Boon uitstekend voor zo’n behandeling. Hij omschrijft het als een mooi afgebakend orgaantje dat met geavanceerde microchirurgische technieken goed is te benaderen met een injectie. Bovendien is het resultaat van zo’n ingreep nauwkeurig te volgen dankzij moderne onderzoekstechnieken die de structuur en functie van oog zeer gedetailleerd in kaart brengen. Bergen vult aan dat helaas niet iedere patiënt met dezelfde gentherapie geholpen kan worden. “Bij iedere patiënt gaat het altijd om één bepaald gendefect dat we willen corrigeren. Dan te bedenken dat er dus meer dan honderd verschillende genen met een afwijking een rol kunnen spelen. Ieder gendefect, dat overigens meestal alleen nadelig is voor het oog, vergt een andere oplossing. Dat maakt de ontwikkeling ervan niet alleen complex maar ook erg duur. Zeker omdat het om zeldzame aandoeningen gaat. Ongeveer 1 op de 3500 mensen heeft een vorm van retinitis pigmentosa.”
Luxturna
Amsterdam UMC werkt voor de ontwikkeling van die gentherapieën nauw samen met andere internationale topcentra in de wereld. De Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra en het European Reference Network voor zeldzame oogziekten (ERN-EYE) hebben het Amsterdamse ziekenhuis aangewezen als Expertisecentrum voor Erfelijke oogziekten. Bergen en Boon houden zich vooral bezig met drie genen die relatief vaak de boosdoeners zijn bij retinitis pigmentosa, namelijk RPE65, RPGR en LRAT. Voor de mutatie in dat eerste gen, dat betrokken is bij het omzetten van licht naar elektrische signalen, is in de Verenigde Staten Luxturna ontwikkeld. De Amerikaanse Food en Drug Administration (FDA) heeft deze gentherapie goedgekeurd en de Nederlandse verzekeraars vergoeden de toepassing ervan als wordt voldaan aan strenge voorwaarden. Luxturna bestaat uit de goede variant van het RPE65-gen. Deze wordt in een onschadelijk gemaakt adeno-geassocieerd virus (AAV) als vector gestopt en onder narcose via een operatie met een dunne naald in het oog onder het netvlies geïnjecteerd. Daar moet de nieuwkomer de functie van het defecte gen overnemen.
Dunner netvlies
Wereldwijd zijn er diverse patiënten met Luxturna behandeld. Ook Boon heeft onlangs bij enkele patiënten zonder complicaties deze ingreep uitgevoerd. De visuele functie blijkt in veel gevallen zelfs te verbeteren. “Het is een klein wondertje”, zegt de oogarts. Hij plaatst wel een kanttekening bij deze positieve bevinding. “Sommige patiënten krijgen te maken met complicaties, namelijk dat hun netvlies dunner wordt. We denken dat het nieuwe gen bij die mensen te hard gaat ‘aanstaan’, met uiteindelijk dit negatieve gevolg. We zijn er dus nog niet. Ons doel is de therapie veilig, efficiënt en betaalbaar te maken.” De ontwikkeling van gentherapieën voor RPGR en LRAT verkeert nog in een priller stadium. Een defect RPGR-gen is de meest voorkomende veroorzaker van retinitis pigmentosa en een gentherapie daarvoor zit in de fase van goedkeuring. Ook deze nog experimentele therapie heeft Boon dit jaar bij enkele patiënten toegepast en de eerste resultaten stemmen optimistisch. Doordat het RPGR-gen op het X-chromosoom ligt, van wie waarvan mannen er slechts één hebben, komt deze vorm van retinitis pigmentosa vooral bij mannen voor.
Gereedschapskist
De Amsterdamse hoogleraren en hun internationale collega’s staan nog voor grote uitdagingen. Boon noemt de beperking van het virusenvelopje voor het afleveren van een gezond gen bij het netvlies. “Een aantal veel voorkomende retinitis pigmentosa-genen is te groot. Die passen niet in dat envelopje. Samen met het Universitair Medisch Centrum Utrecht gaan we kijken of het mogelijk is die grotere stukjes DNA te transporteren via nanodeeltjes. Dat zijn microscopisch kleine omhulseltjes van vetten of andere stoffen die op de juiste plek het goede gen loslaten.” Bergen benadrukt dat het ook belangrijk is om per gendefect uit te zoeken op welk moment van de ziekte gentherapie het meest geschikt is. “Als je jong begint, heb je het meeste profijt. Afgestorven lichtreceptoren wek je niet meer tot leven. Wellicht dat reparatie ooit lukt met stamceltherapie, waar we ook veel onderzoek naar doen.” Boons grote wens is dat al dit onderzoek uiteindelijk leidt tot een gereedschapskist met uiteenlopende therapieën voor alle soorten erfelijke oogziekten, waaronder retinitis pigmentosa. “Daarin zitten dan bijvoorbeeld gen- en stamceltherapieën maar ook medicijnen om die aandoeningen gericht op de ziektekenmerken te genezen of minimaal tot stilstand te brengen.” •
Camiel Boon
Wereldwijd werken onderzoekers aan gentherapie voor retinitis pigmentosa, een erfelijke oogziekte die kan leiden tot blindheid. Amsterdam UMC speelt hierbij een voortrekkersrol. Enkele patiënten zijn hier al met deze nieuwe techniek behandeld. De resultaten zijn veelbelovend.
Tekst: John Ekkelboom • Foto: Mark Horn
n 1990 werd het eerste gen ontdekt voor retinitis pigmentosa. Inmiddels is het aantal opgespoorde genen dat betrokken kan zijn bij deze erfelijke oogaandoening ruim honderd. Arthur Bergen, hoogleraar Ophthalmogenetica en hoofd van de afdeling Humane Genetica van Amsterdam UMC, heeft deze ontwikkeling vanaf het begin op de voet gevolgd. Hij doet al die tijd al onderzoek naar erfelijke oogaandoeningen, waaronder retinitis pigmentosa. Een van de behandelmogelijkheden die hij bestudeert en ontwikkelt, is gentherapie. “Nu, ruim dertig jaar na de ontdekking van dat eerste gen, komen we eindelijk tot de eerste toepassingen in de kliniek. Oogarts Camiel Boon, met wie ik nauw samenwerk, heeft al enkele patiënten met gentherapie behandeld.”
Kokerzicht
Boon, hoogleraar Oogheelkunde in Amsterdam UMC, is zeer enthousiast. Hij spreekt van een interessante pionierstijd en een droom die werkelijkheid wordt. Hij licht toe dat het om een zeer ernstige netvliesaandoening gaat waarvoor tot voor kort geen therapie was. “Het is een verzamelbak van subsoorten. Je hebt kinderen met een vorm van retinitis pigmentosa die al bijna blind zijn bij geboorte. De meerderheid van de patiënten krijgt de ziekte voor het vijfentwintigste levensjaar. Die begint met klachten van slechter zien in het donker en sneller tegen objecten aanstoten. De staafjes in het netvlies, die belangrijk zijn voor zicht in het donker, sterven af. Patiënten krijgen kokerzicht, alsof ze door een wc-rolletje kijken. Vaak sterven daarna ook de kegeltjes af. Deze liggen in het centrum van het netvlies en zijn verantwoordelijk voor het scherp zien en kleuren zien. Dit ziekteproces kan leiden tot totale blindheid.”
Complex en duur
De oorzaak van het afsterven van staafjes en kegeltjes is een erfelijke genafwijking. Vandaar dat onderzoekers al vele jaren aan gentherapie werken om dit probleem te verhelpen. Het oog leent zich volgens Boon uitstekend voor zo’n behandeling. Hij omschrijft het als een mooi afgebakend orgaantje dat met geavanceerde microchirurgische technieken goed is te benaderen met een injectie. Bovendien is het resultaat van zo’n ingreep nauwkeurig te volgen dankzij moderne onderzoekstechnieken die de structuur en functie van oog zeer gedetailleerd in kaart brengen. Bergen vult aan dat helaas niet iedere patiënt met dezelfde gentherapie geholpen kan worden. “Bij iedere patiënt gaat het altijd om één bepaald gendefect dat we willen corrigeren. Dan te bedenken dat er dus meer dan honderd verschillende genen met een afwijking een rol kunnen spelen. Ieder gendefect, dat overigens meestal alleen nadelig is voor het oog, vergt een andere oplossing. Dat maakt de ontwikkeling ervan niet alleen complex maar ook erg duur. Zeker omdat het om zeldzame aandoeningen gaat. Ongeveer 1 op de 3500 mensen heeft een vorm van retinitis pigmentosa.”
Luxturna
Amsterdam UMC werkt voor de ontwikkeling van die gentherapieën nauw samen met andere internationale topcentra in de wereld. De Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra en het European Reference Network voor zeldzame oogziekten (ERN-EYE) hebben het Amsterdamse ziekenhuis aangewezen als Expertisecentrum voor Erfelijke oogziekten. Bergen en Boon houden zich vooral bezig met drie genen die relatief vaak de boosdoeners zijn bij retinitis pigmentosa, namelijk RPE65, RPGR en LRAT. Voor de mutatie in dat eerste gen, dat betrokken is bij het omzetten van licht naar elektrische signalen, is in de Verenigde Staten Luxturna ontwikkeld. De Amerikaanse Food en Drug Administration (FDA) heeft deze gentherapie goedgekeurd en de Nederlandse verzekeraars vergoeden de toepassing ervan als wordt voldaan aan strenge voorwaarden. Luxturna bestaat uit de goede variant van het RPE65-gen. Deze wordt in een onschadelijk gemaakt adeno-geassocieerd virus (AAV) als vector gestopt en onder narcose via een operatie met een dunne naald in het oog onder het netvlies geïnjecteerd. Daar moet de nieuwkomer de functie van het defecte gen overnemen.
Dunner netvlies
Wereldwijd zijn er diverse patiënten met Luxturna behandeld. Ook Boon heeft onlangs bij enkele patiënten zonder complicaties deze ingreep uitgevoerd. De visuele functie blijkt in veel gevallen zelfs te verbeteren. “Het is een klein wondertje”, zegt de oogarts. Hij plaatst wel een kanttekening bij deze positieve bevinding. “Sommige patiënten krijgen te maken met complicaties, namelijk dat hun netvlies dunner wordt. We denken dat het nieuwe gen bij die mensen te hard gaat ‘aanstaan’, met uiteindelijk dit negatieve gevolg. We zijn er dus nog niet. Ons doel is de therapie veilig, efficiënt en betaalbaar te maken.” De ontwikkeling van gentherapieën voor RPGR en LRAT verkeert nog in een priller stadium. Een defect RPGR-gen is de meest voorkomende veroorzaker van retinitis pigmentosa en een gentherapie daarvoor zit in de fase van goedkeuring. Ook deze nog experimentele therapie heeft Boon dit jaar bij enkele patiënten toegepast en de eerste resultaten stemmen optimistisch. Doordat het RPGR-gen op het X-chromosoom ligt, van wie waarvan mannen er slechts één hebben, komt deze vorm van retinitis pigmentosa vooral bij mannen voor.
Gereedschapskist
De Amsterdamse hoogleraren en hun internationale collega’s staan nog voor grote uitdagingen. Boon noemt de beperking van het virusenvelopje voor het afleveren van een gezond gen bij het netvlies. “Een aantal veel voorkomende retinitis pigmentosa-genen is te groot. Die passen niet in dat envelopje. Samen met het Universitair Medisch Centrum Utrecht gaan we kijken of het mogelijk is die grotere stukjes DNA te transporteren via nanodeeltjes. Dat zijn microscopisch kleine omhulseltjes van vetten of andere stoffen die op de juiste plek het goede gen loslaten.” Bergen benadrukt dat het ook belangrijk is om per gendefect uit te zoeken op welk moment van de ziekte gentherapie het meest geschikt is. “Als je jong begint, heb je het meeste profijt. Afgestorven lichtreceptoren wek je niet meer tot leven. Wellicht dat reparatie ooit lukt met stamceltherapie, waar we ook veel onderzoek naar doen.” Boons grote wens is dat al dit onderzoek uiteindelijk leidt tot een gereedschapskist met uiteenlopende therapieën voor alle soorten erfelijke oogziekten, waaronder retinitis pigmentosa. “Daarin zitten dan bijvoorbeeld gen- en stamceltherapieën maar ook medicijnen om die aandoeningen gericht op de ziektekenmerken te genezen of minimaal tot stilstand te brengen.” •
Camiel Boon