Op basis van uitgebreide eiwitanalyse in hersenvocht onderscheidt Betty Tijms vijf verschillende biologische mechanismen bij de ziekte van Alzheimer. Met een ERC Consolidator Grant gaat ze uitzoeken of dit onderscheid kan leiden tot betere diagnose van individuele patiënten en meer effectieve medicatie.
Tekst: Pieter Lomans • Foto: Mark Horn
ementie is een verzamelterm voor de achteruitgang van het denkvermogen. In ongeveer zeventig procent van de gevallen gaat het om de ziekte van Alzheimer, waarbij twee eiwitten – amyloïde en tau – klonteren in de hersenen. Door die klontering ontstaan allerlei schadelijke stoffen die de onderlinge verbindingen tussen hersencellen en daarmee ook het denkvermogen aantasten. De ziekte is vast te stellen met een PET-hersenscan, die de eiwitklonters zichtbaar maakt, en door afwijkingen in allerlei eiwitconcentraties in het hersenvocht dat je afneemt via een ruggenprik.
Neuro-informaticus Betty Tijms heeft die duizenden eiwitten in het ruggenvocht doorgespit om nauwkeuriger te bepalen wat er aan de hand is bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Daarvoor bepaalde ze de eiwitconcentraties bij een groep mensen zonder de ziekte van Alzheimer, die als referentie diende. Tijms: “De volgende vraag is dan hoezeer de concentraties afwijken bij mensen die net hebben gehoord dat ze de ziekte van Alzheimer hebben. Die concentraties waren niet alleen afwijkend, we konden bovendien vijf verschillende groepen onderscheiden met een afwijkend eiwitprofiel. Al die profielen wezen op een ander onderliggend ziekteproces. Op basis daarvan konden we de ziekte van Alzheimer opsplitsen in vijf verschillende types.”
Begin vorig jaar publiceerden Tijms en collega’s hun resultaten in Nature Aging. Een profiel wijst op een duidelijk verhoogde ontstekingsreactie. Een ander profiel wijst op lekkende bloedvaten in de hersenen. Weer een ander profiel laat zien dat een groep hersencellen, de microglia, niet goed meer functioneren en dat andere hersencellen, de astrocyten, er niet in slagen dit werk over te nemen. Een vierde profiel wijst op problemen met het orgaan dat het hersenvocht produceert. Het laatste profiel heeft te maken met een ontregeling van het RNA in hersencellen. Tijms: “Dit laatste profiel is het meest zeldzaam, maar het verloop is ook het meest heftig. Hierbij valt de hele structuur van uitlopers van hersencellen snel uit elkaar. Patiënten met deze vorm van Alzheimer overlijden over het algemeen sneller dan gemiddeld.”
Met een ERC Consolidator Grant van bijna 3 miljoen euro wil Tijms dit onderzoek de komende vijf jaar nog een stap verder brengen. Op de eerste plaats wil ze onderzoeken of de vijf profielen ook veranderen in de tijd, of ze een ‘eigen levensloop’ hebben. Om die levensloop aan het licht te brengen spit ze als een medisch archeoloog in samples van hersenvocht die al een jaar of twintig in vriezers worden opgeslagen. Tijms: “Tot dusver werd alzheimer als één ziekte gezien en ook zo behandeld. Als er uiteenlopende biologische processen onder verscholen liggen, is het waarschijnlijk beter om de medicatie daarop aan te passen.”
In het verleden is veel medicijnonderzoek gedaan met weinig succes. Samen met farmaceutische bedrijven gaat Tijms opgeslagen data en patiëntmateriaal opnieuw analyseren. Mogelijk werken de medicijnen niet voor de hele groep maar wel voor enkele specifieke profielen. Tijms: “Neem het onderzoek naar BACE-remmers. Het BACE-
eiwit is essentieel voor de aanmaak van bèta-amyloïde. Is BACE overactief, dan krijg je meer bèta-amyloïde en neemt de kans op klonteren toe. Maar BACE blijkt slechts bij twee profielen overactief, bij drie juist niet. Krijgt iedereen BACE-remmers, zoals in eerder onderzoek, dan is de kans groot dat eventuele voordelen bij die twee profielen helemaal worden ondergesneeuwd door de nadelen bij de andere profielen. De vraag is nu: als we specifiek naar die twee profielen kijken, zien we dan wel een positief resultaat? Er wacht ons veel spannend onderzoek.” •
Tekst: Pieter Lomans • Foto: Mark Horn
Op basis van uitgebreide eiwitanalyse in hersenvocht onderscheidt Betty Tijms vijf verschillende biologische mechanismen bij de ziekte van Alzheimer. Met een ERC Consolidator Grant gaat ze uitzoeken of dit onderscheid kan leiden tot betere diagnose van individuele patiënten en meer effectieve medicatie.
ementie is een verzamelterm voor de achteruitgang van het denkvermogen. In ongeveer zeventig procent van de gevallen gaat het om de ziekte van Alzheimer, waarbij twee eiwitten – amyloïde en tau – klonteren in de hersenen. Door die klontering ontstaan allerlei schadelijke stoffen die de onderlinge verbindingen tussen hersencellen en daarmee ook het denkvermogen aantasten. De ziekte is vast te stellen met een PET-hersenscan, die de eiwitklonters zichtbaar maakt, en door afwijkingen in allerlei eiwitconcentraties in het hersenvocht dat je afneemt via een ruggenprik.
Neuro-informaticus Betty Tijms heeft die duizenden eiwitten in het ruggenvocht doorgespit om nauwkeuriger te bepalen wat er aan de hand is bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Daarvoor bepaalde ze de eiwitconcentraties bij een groep mensen zonder de ziekte van Alzheimer, die als referentie diende. Tijms: “De volgende vraag is dan hoezeer de concentraties afwijken bij mensen die net hebben gehoord dat ze de ziekte van Alzheimer hebben. Die concentraties waren niet alleen afwijkend, we konden bovendien vijf verschillende groepen onderscheiden met een afwijkend eiwitprofiel. Al die profielen wezen op een ander onderliggend ziekteproces. Op basis daarvan konden we de ziekte van Alzheimer opsplitsen in vijf verschillende types.”
Begin vorig jaar publiceerden Tijms en collega’s hun resultaten in Nature Aging. Een profiel wijst op een duidelijk verhoogde ontstekingsreactie. Een ander profiel wijst op lekkende bloedvaten in de hersenen. Weer een ander profiel laat zien dat een groep hersencellen, de microglia, niet goed meer functioneren en dat andere hersencellen, de astrocyten, er niet in slagen dit werk over te nemen. Een vierde profiel wijst op problemen met het orgaan dat het hersenvocht produceert. Het laatste profiel heeft te maken met een ontregeling van het RNA in hersencellen. Tijms: “Dit laatste profiel is het meest zeldzaam, maar het verloop is ook het meest heftig. Hierbij valt de hele structuur van uitlopers van hersencellen snel uit elkaar. Patiënten met deze vorm van Alzheimer overlijden over het algemeen sneller dan gemiddeld.”
Met een ERC Consolidator Grant van bijna 3 miljoen euro wil Tijms dit onderzoek de komende vijf jaar nog een stap verder brengen. Op de eerste plaats wil ze onderzoeken of de vijf profielen ook veranderen in de tijd, of ze een ‘eigen levensloop’ hebben. Om die levensloop aan het licht te brengen spit ze als een medisch archeoloog in samples van hersenvocht die al een jaar of twintig in vriezers worden opgeslagen. Tijms: “Tot dusver werd alzheimer als één ziekte gezien en ook zo behandeld. Als er uiteenlopende biologische processen onder verscholen liggen, is het waarschijnlijk beter om de medicatie daarop aan te passen.”
In het verleden is veel medicijnonderzoek gedaan met weinig succes. Samen met farmaceutische bedrijven gaat Tijms opgeslagen data en patiëntmateriaal opnieuw analyseren. Mogelijk werken de medicijnen niet voor de hele groep maar wel voor enkele specifieke profielen. Tijms: “Neem het onderzoek naar BACE-remmers. Het BACE-
eiwit is essentieel voor de aanmaak van bèta-amyloïde. Is BACE overactief, dan krijg je meer bèta-amyloïde en neemt de kans op klonteren toe. Maar BACE blijkt slechts bij twee profielen overactief, bij drie juist niet. Krijgt iedereen BACE-remmers, zoals in eerder onderzoek, dan is de kans groot dat eventuele voordelen bij die twee profielen helemaal worden ondergesneeuwd door de nadelen bij de andere profielen. De vraag is nu: als we specifiek naar die twee profielen kijken, zien we dan wel een positief resultaat? Er wacht ons veel spannend onderzoek.” •