5 vragen aan
lama-antistoffen
De covid-19-pandemie overviel ons. Als een volgende virale epidemie uitbreekt, willen we beter voorbereid zijn. In het TRIM4Health-project werken experimenteel immunoloog Theo Geijtenbeek en viraal immunoloog Neeltje Kootstra aan een manier om virussen onschadelijk te maken.
Tekst: Mieke Zijlmans • Foto: Mark Horn
Wat is TRIM4Health?
Geijtenbeek: “TRIM4Health is een studie waarin we een manier zoeken om virussen onschadelijk te maken. Dit doen we door in cellen de eiwitten te vinden die voor het virus nodig zijn. Die eiwitten ‘knippen we kapot’ of, in het Engels, ‘trimmen’ we. Vandaar onze naam ‘trim for health’.
Wij werken samen met het bedrijf QVQ dat lama-antistoffen maakt. Lama’s worden gevaccineerd met humane cellen en dan volgt een antistof-respons. Het bedrijf heeft een techniek waarmee ze uit de lama-cellen de genetische informatie van die antistoffen kunnen halen. Wij nemen die lama-antistoffen van hen af, plus de genetische informatie. Die gebruiken we in TRIM4Health.
Lama’s hebben antistoffen die kleiner en simpeler zijn dan menselijke antistoffen. Daarom zijn ze makkelijker in te brengen in cellen. Tijdens onze experimenten zoeken wij dus naar antistoffen die de eiwitten herkennen die het virus nodig heeft voor replicatie. Als we die kapot knippen, kan het virus zich niet meer vermenigvuldigen. Wat wij willen ontwikkelen, valt onder de noemer biologicals.”
Wat zijn ‘biologicals’?
Geitenbeek: “Ontstekingsziektes, zoals de ziekte van Crohn en reuma, ontstaan door een teveel aan ontstekingseiwitten. In het laboratorium wordt in cellen van mensen of muizen een antistof gemaakt die die ontstekingseiwitten opruimt. Als je weet welke eiwitten een probleem geven bij een bepaalde ziekte, dan kun je die opruimen en hebben patiënten geen last meer van die ziekte.”
Kootstra: “Biologicals zijn dus de antistoffen die zulke patiënten krijgen, die de ‘probleemgevers’ opruimen. We noemen het biologicals omdat de antistoffen niet fabrieksmatig worden gemaakt. Een biological is geen drug, het is gewoon een eiwit.
Door patiënten deze eiwitten toe te dienen via een infuus of injectie krijgen ze de antistoffen in hun bloedbaan die alle ontstekingseiwitten ‘vangen’. De antistoffen worden dus niet gesynthetiseerd, ze worden echt gemaakt door de cellen zelf.”
Geijtenbeek: “Wij willen in ons project nog een stap verder gaan: we willen genetisch gemodificeerde biologicals maken die de cel ingaan en daar de eiwitten opruimen die betrokken zijn bij virusreplicatie.”
In welk stadium van de ontwikkeling van deze nieuwe biomedicals zijn jullie nu?
Kootstra: “We hebben eerst een proof of principle geleverd: het bewijs dat het systeem werkt, door lama-antistoffen in te brengen in cellen en ze virale eiwitten ‘kapot te laten knippen’. En we hebben bewezen dat we alle genetische constructen hebben om het te kunnen láten werken.”
Geijtenbeek: “We hebben aan QVQ gevraagd: geef ons lama-antistoffen, gericht tegen alles wat in een humane cel zit. Vervolgens gaan wij genetisch kloneren, genetisch veranderen, en brengen we die antistoffen in cellen. Daarna infecteren we de cellen met SARS-CoV-2. Normaal gaan cellen dood bij SARS-CoV-2-infectie. Daarop kunnen we ‘screenen’: welke cellen overleven deze infectie? We kijken welke antistoffen daarin zitten. Zo houd je misschien een aantal blokkerende antistoffen over. En je weet dat deze antistoffen SARS-CoV-2-infectie blokkeren, maar niet tegen welk eiwit ze zijn gericht. Dan moet je gaan uitzoeken: waaróm blokkeren ze?
Overigens kun je niet zomaar van elke cel ongestraft eiwitten trimmen, want sommige eiwitten zijn cruciaal voor een cel om te kunnen overleven.”
‘Als wij antistoffen kunnen maken die cruciaal zijn tegen replicatie van SARS-CoV-2, dan zou dat systeem ook effectief zijn tegen nieuwe SARS-virussen’
Naar de aanpak van welke virussen gaat jullie belangstelling het meeste uit?
Geijtenbeek: “We zijn Trim4Health begonnen met een antilichaam tegen hiv. Van QVQ kregen we de genetische informatie van een antilichaam, gericht tegen een hiv-eiwit. Met genetische technieken hebben we daar een ‘staartje’ aan gezet van humane antilichamen. Alle antilichamen horen zo’n staartje te hebben om buiten de cel te kunnen functioneren.
We brachten dat antilichaam met een reactie tegen hiv binnen in de cel. We zagen dat als we die cel met hiv infecteren, hij bijna volledig hiv-vrij is: hij kan geen virus meer maken. Het virus wordt dus volledig geblokkeerd door dit systeem, terwijl die cel blijft leven.”
Kootstra: “Dit kun je ook maken voor een ander virus. We zijn zeer geïnteresseerd in SARS-CoV-2.”
Geijtenbeek: “Tegen SARS- CoV-2 bestaan vaccins, maar geen goede geneesmiddelen. En je kunt verwachten dat er een volgende SARS-CoV aankomt. Als wij antistoffen kunnen maken die cruciaal zijn tegen replicatie van SARS-CoV-2, dan zou dat systeem ook effectief zijn tegen nieuwe SARS-virussen. Wij zouden antilichaampjes willen ontwikkelen die breed inzetbaar zijn, in de hoop het volgende virus te kunnen kapotmaken.”
Jullie werken samen met onderzoeksinstituut QVQ, dat het onderzoek mede financiert. Zitten jullie vast aan hun onderzoeksvraag en verdienmodel?
Geijtenbeek: “Health~Holland, gelieerd aan het ministerie van VWS, financiert onderzoek. De hoop is altijd dat dit uiteindelijk kan worden vertaald naar concrete producten. Wanneer je in Amsterdam UMC zo’n onderzoek opstart, is het juist de bedoeling dat je dat doet in combinatie met een bedrijf, in de vorm van geld of mensen.”
Kootstra: “QVQ is niet per se geïnteresseerd in biologicals. Ze vinden het prima dat wij dat doen, maar ze helpen mee omdat ze het leuk en interessant vinden. Want je weet nooit wat eruit komt.”
Geijtenbeek: “QVQ wordt er niet rijk van – wij ook niet – maar ze leren ervan. En die kennis kunnen ze weer gebruiken voor andere onderzoeken. Wij leren ook van hen. Het is dus niet zo dat ze hopen dat wij iets vinden wat voor hen meteen winst oplevert; als het niks oplevert, vinden ze het ook prima. Dan doen ze met het volgende project ook weer gewoon mee. En wij hebben een groot netwerk, dat is fijn voor hen. Het is een klein bedrijf dat vooral ook academisch geïnteresseerd is en wil meehelpen.” •
5 vragen aan
lama-antistoffen
De covid-19-pandemie overviel ons. Als een volgende virale epidemie uitbreekt, willen we beter voorbereid zijn. In het TRIM4Health-project werken experimenteel immunoloog Theo Geijtenbeek en viraal immunoloog Neeltje Kootstra aan een manier om virussen onschadelijk te maken.
Jullie werken samen met onderzoeksinstituut QVQ, dat het onderzoek mede financiert. Zitten jullie vast aan hun onderzoeksvraag en verdienmodel?
Geijtenbeek: “Health~Holland, gelieerd aan het ministerie van VWS, financiert onderzoek. De hoop is altijd dat dit uiteindelijk kan worden vertaald naar concrete producten. Wanneer je in Amsterdam UMC zo’n onderzoek opstart, is het juist de bedoeling dat je dat doet in combinatie met een bedrijf, in de vorm van geld of mensen.”
Kootstra: “QVQ is niet per se geïnteresseerd in biologicals. Ze vinden het prima dat wij dat doen, maar ze helpen mee omdat ze het leuk en interessant vinden. Want je weet nooit wat eruit komt.”
Geijtenbeek: “QVQ wordt er niet rijk van – wij ook niet – maar ze leren ervan. En die kennis kunnen ze weer gebruiken voor andere onderzoeken. Wij leren ook van hen. Het is dus niet zo dat ze hopen dat wij iets vinden wat voor hen meteen winst oplevert; als het niks oplevert, vinden ze het ook prima. Dan doen ze met het volgende project ook weer gewoon mee. En wij hebben een groot netwerk, dat is fijn voor hen. Het is een klein bedrijf dat vooral ook academisch geïnteresseerd is en wil meehelpen.” •
Naar de aanpak van welke virussen gaat jullie belangstelling het meeste uit?
Geijtenbeek: “We zijn Trim4Health begonnen met een antilichaam tegen hiv. Van QVQ kregen we de genetische informatie van een antilichaam, gericht tegen een hiv-eiwit. Met genetische technieken hebben we daar een ‘staartje’ aan gezet van humane antilichamen. Alle antilichamen horen zo’n staartje te hebben om buiten de cel te kunnen functioneren.
We brachten dat antilichaam met een reactie tegen hiv binnen in de cel. We zagen dat als we die cel met hiv infecteren, hij bijna volledig hiv-vrij is: hij kan geen virus meer maken. Het virus wordt dus volledig geblokkeerd door dit systeem, terwijl die cel blijft leven.”
Kootstra: “Dit kun je ook maken voor een ander virus. We zijn zeer geïnteresseerd in SARS-CoV-2.”
Geijtenbeek: “Tegen SARS- CoV-2 bestaan vaccins, maar geen goede geneesmiddelen. En je kunt verwachten dat er een volgende SARS-CoV aankomt. Als wij antistoffen kunnen maken die cruciaal zijn tegen replicatie van SARS-CoV-2, dan zou dat systeem ook effectief zijn tegen nieuwe SARS-virussen. Wij zouden antilichaampjes willen ontwikkelen die breed inzetbaar zijn, in de hoop het volgende virus te kunnen kapotmaken.”
‘Als wij antistoffen kunnen maken die cruciaal zijn tegen replicatie van SARS-CoV-2, dan zou dat systeem ook effectief zijn tegen nieuwe SARS-virussen’
In welk stadium van de ontwikkeling van deze nieuwe biomedicals zijn jullie nu?
Kootstra: “We hebben eerst een proof of principle geleverd: het bewijs dat het systeem werkt, door lama-antistoffen in te brengen in cellen en ze virale eiwitten ‘kapot te laten knippen’. En we hebben bewezen dat we alle genetische constructen hebben om het te kunnen láten werken.”
Geijtenbeek: “We hebben aan QVQ gevraagd: geef ons lama-antistoffen, gericht tegen alles wat in een humane cel zit. Vervolgens gaan wij genetisch kloneren, genetisch veranderen, en brengen we die antistoffen in cellen. Daarna infecteren we de cellen met SARS-CoV-2. Normaal gaan cellen dood bij SARS-CoV-2-infectie. Daarop kunnen we ‘screenen’: welke cellen overleven deze infectie? We kijken welke antistoffen daarin zitten. Zo houd je misschien een aantal blokkerende antistoffen over. En je weet dat deze antistoffen SARS-CoV-2-infectie blokkeren, maar niet tegen welk eiwit ze zijn gericht. Dan moet je gaan uitzoeken: waaróm blokkeren ze?
Overigens kun je niet zomaar van elke cel ongestraft eiwitten trimmen, want sommige eiwitten zijn cruciaal voor een cel om te kunnen overleven.”
Wat zijn ‘biologicals’?
Geitenbeek: “Ontstekingsziektes, zoals de ziekte van Crohn en reuma, ontstaan door een teveel aan ontstekingseiwitten. In het laboratorium wordt in cellen van mensen of muizen een antistof gemaakt die die ontstekingseiwitten opruimt. Als je weet welke eiwitten een probleem geven bij een bepaalde ziekte, dan kun je die opruimen en hebben patiënten geen last meer van die ziekte.”
Kootstra: “Biologicals zijn dus de antistoffen die zulke patiënten krijgen, die de ‘probleemgevers’ opruimen. We noemen het biologicals omdat de antistoffen niet fabrieksmatig worden gemaakt. Een biological is geen drug, het is gewoon een eiwit.
Door patiënten deze eiwitten toe te dienen via een infuus of injectie krijgen ze de antistoffen in hun bloedbaan die alle ontstekingseiwitten ‘vangen’. De antistoffen worden dus niet gesynthetiseerd, ze worden echt gemaakt door de cellen zelf.”
Geijtenbeek: “Wij willen in ons project nog een stap verder gaan: we willen genetisch gemodificeerde biologicals maken die de cel ingaan en daar de eiwitten opruimen die betrokken zijn bij virusreplicatie.”
Wat is TRIM4Health?
Geijtenbeek: “TRIM4Health is een studie waarin we een manier zoeken om virussen onschadelijk te maken. Dit doen we door in cellen de eiwitten te vinden die voor het virus nodig zijn. Die eiwitten ‘knippen we kapot’ of, in het Engels, ‘trimmen’ we. Vandaar onze naam ‘trim for health’.
Wij werken samen met het bedrijf QVQ dat lama-antistoffen maakt. Lama’s worden gevaccineerd met humane cellen en dan volgt een antistof-respons. Het bedrijf heeft een techniek waarmee ze uit de lama-cellen de genetische informatie van die antistoffen kunnen halen. Wij nemen die lama-antistoffen van hen af, plus de genetische informatie. Die gebruiken we in TRIM4Health.
Lama’s hebben antistoffen die kleiner en simpeler zijn dan menselijke antistoffen. Daarom zijn ze makkelijker in te brengen in cellen. Tijdens onze experimenten zoeken wij dus naar antistoffen die de eiwitten herkennen die het virus nodig heeft voor replicatie. Als we die kapot knippen, kan het virus zich niet meer vermenigvuldigen. Wat wij willen ontwikkelen, valt onder de noemer biologicals.”
Tekst: Mieke Zijlmans • Foto: Mark Horn
